（圖片來源：Science）
正文
對映選擇性催化領域所追求的長期目標是發展高底物兼容性的催化體系來實現轉化。即便如此，特異性導向的優化方式已經在該領域被廣泛采用，從而導致許多催化體系僅對模板底物具有良好的兼容性，但往往在底物范圍探索時展現出較差的兼容性（Fig. 1A）。
氨基氧自由基（aminoxyl radicals）是一類開殼分子，其在有機合成中有著廣泛的應用。它們可以通過氧銨離子中間體（oxoammonium ions）實現一系列官能團（如醇、胺和烯烴）的氧化。與一系列已知的氨基氧自由基催化反應相比，其對映選擇性轉化較為罕見，這主要是由于缺乏可通過合成獲得的可調節催化劑。Bobbitt課題組的基礎性工作以及Iwabuchi課題組的近期研究工作為不對稱醇氧化提供了重要的先例（Fig. 1B）。然而，這些催化劑需要較長的制備過程，并且缺乏通用的優化所需的模塊化結構。因此，在底物范圍探索過程中會出現除少數類似底物之外，其它底物的對映選擇性降低的現象。最近，美國猶他大學Matthew S. Sigman課題組，耶魯大學Scott J. Miller課題組以及康奈爾大學林松課題組聯合發展了一種非傳統催化劑優化策略，其通過使用一組底物而不是單一模板底物篩選，實現了meso-二醇的氧化去對稱化。此方法的關鍵是對催化劑中肽序列進行合理調控，從而發展了一種通用的催化劑，并以二醇為底物，高對映選擇性的實現了一系列內酯的合成，且催化周轉數（turnover）高達100000（Fig. 1C）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
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作者將meso-二醇的氧化去對稱化鎖定為目標反應，其會經歷兩次氧化過程實現手性內酯L的合成（Fig. 2A）。手性內酯是在有機聚合物合成以及藥物化學中具有重要應用價值的通用合成砌塊。雖然目前化學家們已經發展出了手性內酯的合成方法，但發展出一種具有廣泛底物結構、環尺寸普適性和取代基兼容性的通用合成方法仍具有重要的意義。特別是目前很少有文獻報道通過簡單易得的meso-二醇的氧化去對稱化來高效實現手性內酯合成。
首先，作者使用傳統的優化方法，使用1,4-二醇S1為底物，以TCCA（trichloroisocyanuric acid）作為氧化劑，碳酸氫鈉作堿，對一系列肽催化劑進行了篩選。結果發現當使用P1為催化劑時，可以以75%的ee值得到手性內酯產物L1。然而，當使用其它不同電性和位阻的1,4-二醇為反應物時候僅得到eemed為16%（Fig. 2E, column P1）。此結果表明了在催化劑優化過程中，當專注于單一底物時，所優化出的高選擇性催化劑會通常會具有一定的局限性。隨后，作者通過對一系列不同1,4-二醇底物S1-S15進行篩選，得出S11為最優底物來進行進一步的條件篩選（Fig. 2B）（Fig. 2C）。接下來，作者對催化劑的結構進行了優化，并得出P7為最佳（eemed = 93%）（Fig. 2D）。此外，作者還對P7進行了單晶X-射線衍射分析和ROESY核磁共振分析，發現催化劑的氨基氧自由基和催化劑的活性氧銨中間體具有共同的二級結構特征。且P7的固態結構與P3b中觀察到的310-螺旋結構不同，呈現出兩個連續的β-旋轉（Fig. 2F）。
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接下來，作者利用最優催化劑P7對此轉化的底物范圍進行了考察（Fig. 3A）。實驗結果表明一系列不同取代的1,4-二醇和1,5-二醇底物均具有良好的兼容性，分別以29-99%的產率和37-98%的ee值得到相應的手性內酯產物L1-L26。值得注意的是，1,3-二醇底物也可以在此條件下實現轉化，以良好的對映選擇性實現單氧化的β-羥基醛產物H23（95%, 91% ee）和H24（56%, 70% ee）的合成。
為了證明此轉化的實用性，作者利用S25作為起始原料，通過氧化以及轉酯化串聯，一鍋法以54%的產率和88%的ee實現了HIV蛋白酶抑制劑T25的合成（Fig. 3B）。此外，作者利用商業可得的meso-酸酐A8，通過LAH還原得到二醇S8，并利用發展的氧化過程可以在2 mmol反應規模下以86%的產率和96%的ee實現H8（一種合成血栓素受體拮抗劑ifetroban的中間體）的合成。與傳統的合成方法相比，具有更好的步驟經濟性和合成效率。此外，作者證明了催化劑可以循環使用三次而產率和對映選擇性均不受影響。值得注意的是，利用產物L26可以作為關鍵的中間體實現包括COVID藥物Paxlovid的合成。由于此轉化對烯烴等官能團具有一定的局限性，因此作者又發展了電化學方法，使用溫和的DIAD作氧化劑，以70-82%的產率，44-99%的ee實現了產物L27-L29的合成（Fig. 3C）。
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最后，作者對此轉化的反應機理進行了考察（Fig. 4）。首先，作者使用原位擴散有序光譜（DOSY）NMR實驗和實時直接分析（DART）高分辨率質譜分析了基態催化劑的組成，分析結果表明催化劑與二醇底物之間形成了氧銨-烷氧絡合物C。進一步的動力學同位素效應（KIE）實驗表明該反應的決速步驟是基態加合物的Cope-消除過程，從而得到去對稱化的醛中間體A。此外，二醇S9和單醇（環己基甲醇）的分子間競爭實驗表明對映選擇性較強的催化劑對二醇的選擇性比單醇高26倍。此實驗結果表明除了羥基與氧銨催化單元的共價結合以外，另外一個羥基還會與肽骨架上的官能團形成氫鍵。綜上所述，由于二醇骨架與催化劑的多點結合，使得底物上的取代基為過渡態的不同反應選擇性提供了對立的空間分布，這為反應觀察到高對映選擇性提供了基礎。此立體誘導模型簡單且高效，只需要兩個反應所必需的醇羥基，并且在二醇的兩個對映面之間存在相對較小的空間差異（ΔVbur% = 9.6）。反應的對映選擇性對鏈長、骨架結構、官能團和其它結構因素均不敏感。此立體化學模型是此反應具有較高的底物普適性的主要原因。
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總結
Matthew S. Sigman，Scott J. Miller課題組和林松課題組聯合發展了一種非傳統催化劑優化策略，其通過使用一組底物而不是單一模板底物進行篩選，并對催化劑中肽序列進行合理調控，以良好的對映選擇性高效實現了meso-二醇的氧化去對稱化，高對映選擇性的實現了一系列內酯的合成。由于二醇骨架與催化劑的多點結合，使得底物上的取代基為過渡態的不同反應選擇性提供了對立的空間分布，這為反應觀察到高對映選擇性提供了基礎。
文獻詳情：
Jonas Rein, Soren D. Rozema, Olivia C. Langner, Samson B. Zacate, Melissa A. Hardy, Juno C. Siu, Brandon Q. Mercado, Matthew S. Sigman,* Scott J. Miller,* Song Lin*. Generality-oriented optimization of enantioselective aminoxyl radical catalysis. Science, 2023 , 380, 706-712. https://doi.org/10.1126/science.adf6177
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