與傳統(tǒng)抗生素不同的抗菌肽（AMP）具有多模式作用和強(qiáng)大的廣譜抗微生物的特點(diǎn)，主要是宿主防御肽，已證明對(duì)一系列“超級(jí)細(xì)菌”的多藥物耐藥 (MDR) 病原體具有顯著的抗菌活性2。毒性低且具有多種細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)的富含脯氨酸AMP (PrAMP) 被認(rèn)為是一類尤其具有前景的候選物，可用于合理設(shè)計(jì)以靶向革蘭氏陰性病原體。2017年，Wenyi Li等人通過不同的化學(xué)修飾獲得了富含脯氨酸抗微生物肽單體Chex1-Arg20，拓寬了其抗菌譜3。今年2月1日，Wenyi Li等人將重點(diǎn)放在了一類全氟芳族化合連接劑上，通過Chex1-Arg20的C端硫醇添加到一系列雙功能苯或苯基系鏈中，設(shè)計(jì)Chex1-Arg20的二聚化以確定肽方向和接頭長(zhǎng)度對(duì)其抗菌活性的影響。
抗菌試驗(yàn)證實(shí)二聚體本身顯著增強(qiáng)了Chex1-Arg20的抗菌作用，使用四氟苯6和八氟聯(lián)苯7接頭效果最為顯著 （上圖結(jié)構(gòu)），由此產(chǎn)生的二聚肽6和7對(duì)革蘭氏陰性菌，特別是WHO重點(diǎn)列出的多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)出具有極好的有效作用，且沒有細(xì)胞毒性。同時(shí)，通過殺傷動(dòng)力學(xué)測(cè)定發(fā)現(xiàn)PrAMP 6和7都具有快速的殺傷速度，為進(jìn)一步臨床藥理學(xué)動(dòng)力學(xué)和藥物開發(fā)提供了關(guān)鍵參數(shù)。
通過機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)這種全氟芳族連接物具有顯著的剛性和親脂性，且熒光報(bào)告分子進(jìn)一步評(píng)估了包括對(duì)外膜和內(nèi)膜的通透性以及膜電位變化。掃描氦離子顯微鏡成像分析確定了由PrAMPs 6和7引起的細(xì)菌形態(tài)學(xué)變化，對(duì)細(xì)菌膜去極化和膜完整性影響，從而導(dǎo)致膜破碎和細(xì)胞溶解。通過分子動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算PrAMP在混合磷脂膜雙層上的潛在吸附和滲透機(jī)制，預(yù)測(cè)了反膠束狀結(jié)構(gòu)的形成，并在將八氟聯(lián)苯二聚體-NHNH2 7插入脂雙層中心后，膜完整性顯著被破壞。這些多重機(jī)制也進(jìn)一步印證了這個(gè)類新型同二聚抗菌肽作為新一類抗生素的前景。
此外，他們此類PrAMP可以引起的應(yīng)激反應(yīng)來產(chǎn)生活性氧也有助于細(xì)菌瓦解，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而炎癥因子一氧化氮的減少則進(jìn)一步表明，PrAMPs可以中和來自鮑曼不動(dòng)桿菌的脂多醣刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，這是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的抗炎活性的關(guān)鍵因素，這種作用可能有助于中和由細(xì)菌感染誘導(dǎo)的炎癥，并增強(qiáng)宿主對(duì)細(xì)菌的先天免疫。在PrAMP的處理下，預(yù)成型細(xì)菌生物膜減少了50%以上，進(jìn)一步證明了這些PrAMP的治療應(yīng)用潛力。
總結(jié)：該報(bào)道對(duì)新型同二聚抗菌肽PrAMPs 的研究突出了化學(xué)生物偶聯(lián)應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)，二聚體抗菌肽的抗菌和抗生物膜活性的增強(qiáng)，以及它們?cè)谥委煈?yīng)用中的免疫調(diào)節(jié)作用和對(duì)抗超級(jí)細(xì)菌的效力，為迫切開發(fā)新抗菌療法的新時(shí)代提供了關(guān)于下一代 PrAMP 的開發(fā)進(jìn)一步的機(jī)制細(xì)節(jié)。
文章鏈接：Li, W. et al. Enhancing proline-rich antimicrobial peptide action by homodimerization: Influence of bifunctional linker. Chem. Sci. 2022, 13 (8), 2226-2237. https://doi.org/10.1039/D1SC05662J
此稿由深圳大學(xué)葉婷根據(jù)最新發(fā)表的Chemical Science 封面文章進(jìn)行總結(jié)。
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