（圖片來源：Green Chem.）
具有電子和結構特性的砜、磺酰胺和磺酰氟廣泛存在于各種天然產物、農用化學品和藥物中，如抗癌與抗炎藥比卡魯胺和阿普斯特、殺蟲劑氟蟲雙酰胺等（Scheme 1A）。亞磺酸鹽是合成含有磺酰基衍生物的通用中間體，在過去的幾十年中，亞磺酸鹽的合成備受關注，并已取得一定的進展。其中，Smiles重排反應是合成亞磺酸鹽的有效方法。早在1970年代，Speckamp等課題組開發了涉及自由基化學的Smiles重排反應，近幾十年來，自由基Smiles重排反應已取得一定的成果。通過該策略，可合成N-雜環和（雜）芳基化合物以及實現烯烴和炔烴的雙官能團化反應。值得注意的是，Nevado課題組報道了通過過渡金屬催化的自由基Smiles重排反應合成了N-雜環化合物，Stephenson課題組利用可見光介導的自由基Smiles重排合成了一系列結構復雜的（雜）芳基化合物（Scheme 1B-1）。Stephenson和朱晨課題組通過光氧化還原催化自由基Smiles重排分別實現了非活化烯烴的雙官能化反應，隨后進行磺酰基的脫除（Scheme 1B-2）。值得注意的是，對于磺酰基的保留，是一種更原子經濟性的策略，但很少有文獻報道。在此，南開大學汪清民、劉玉秀、宋紅健團隊報道了一種使用Langlois’試劑 （CF3SO2Na）或芳基亞磺酸鈉作為非活化烯烴雙官能團化反應的自由基前體，通過可見光介導的自由基Smiles重排反應，可合成一系列脂肪族亞磺酸鹽（Scheme 1C）。
（圖片來源：Green Chem.）
首先，作者以1a作為模型底物，與CF3SO2Na（2a）反應，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6作為光催化劑，Na2CO3作堿，在EA/H2O（10:1）的混合溶劑中于30 W的藍色LEDs輻射下室溫反應24 h后，再與BnBr反應，即可以75%的收率獲得產物3a。
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在獲得上述最佳反應條件后，作者首先對丁烯基雜芳基砜1的底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，當底物1中的雜芳基為具有不同電性取代的苯并噻唑時，均可與CF3SO2Na順利反應，獲得相應的產物3a-3g，收率為51-78%。其次，當底物1中的雜芳基為苯并噁唑、嘧啶、噻唑時，可獲得相應的產物3h-3l，收率為60-75%。然而，當遷移基團為含有缺電子4-F或富電子4-OMe取代的苯環時，未能獲得所需的產物（如3o和3p）。此外，HCF2SO2Na（2b）也是合適的自由基前體，獲得相應的產物3m-3n，收率為57-70%。
（圖片來源：Green Chem.）
緊接著，作者發現，當以芳基亞磺酸鈉4作為自由基前體，需在優化的條件下（將溶劑改為CH3CN/H2O = 5:1，額外的水可促進4a的溶解以生成芳基磺酰基自由基），才能確保反應順利進行。同時，作者對有機亞磺酸鈉4的底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，當底物4中的R為一系列具有不同電性的芳基取代時，均可順利反應，獲得相應的產物5a-5h，收率為27-71%。其次，當底物2中的R為萘基、苯并呋喃基、乙基等時，可獲得相應的產物5i-5l，收率為43-65%。此外，當底物1中的雜芳基為含有取代基的苯并噻唑、苯并噁唑、嘧啶或噻唑時，也均與體系兼容，獲得相應的產物5m-5p，收率為38-59%。值得注意的是，1a和4a的克級規模實驗，可獲得71%收率的產物5a，收率略有下降。
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為了進一步證明反應的實用性，作者以1a作為底物，進行了多種一鍋法轉化反應（Scheme 4）。首先，各種親電試劑均可與1a、2a/4a順利反應，獲得相應的烷基砜衍生物6a-6f，收率為60-75%。其次，通過該策略很容易引入相應的雜原子，如6g-6h。
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為了進一步了解反應遷移的過程，作者選擇了具有不同長度烷基鏈和三取代乙烯基單元的砜底物，對反應進行了研究（Scheme 5）。當n為1或2時，無論R1是甲基還是氫，均可順利反應，獲得相應的產物6j-6n，收率為49-74%。上述結果表明，對于自由基Smiles重排，五元和六元環過渡態是可以接受的。然而，當n為0、3或4時，反應未能進行（如6o-6q），從而表明四元、七元和八元環過渡態是不合適的。
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為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的實驗研究（Scheme 6）。首先，在1a與2a的標準反應體系中加入由基抑制劑TEMPO或BHT時，反應受到抑制，同時通過HRMS檢測到自由基加合物3ab和3ac的生成，從而表明衍生自CF3SO2Na的三氟甲基自由基可迅速與非活化烯烴反應，生成新的烷基自由基中間體（Scheme 6A）。其次，在1a與4a的標準反應體系中加入三當量的BHT時，5a的形成也受到抑制（Scheme 6B）。上述結果表明，反應涉及自由基途徑進行。此外，當使用1e、1o與4a進行混合反應時，可獲得產物3e（47%）和6b（56%），從而表明反應涉及分子內的自由基Smiles重排過程（Scheme 6C）。
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基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 7）。首先，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6在可見光輻射下，可生成長壽命的光激發*IrIII配合物。*IrIII配合物是一種強氧化劑，可與CF3SO2Na或ArSO2Na 經單電子轉移，生成三氟甲基或磺酰基自由基和IrII。隨后，該自由基可與烯烴1反應生成新的烷基自由基中間體（I），雜芳基立即捕獲中間體I，再經分子內遷移，從而生成中間體III。最后，中間體III可與還原性的光催化劑IrII發生單電子轉移反應生成目標產物IV，并再生*IrIII配合物，從而完成催化循環。
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總結：南開大學汪清民、劉玉秀、宋紅健團隊開發了一種溫和、高效且原子經濟性的可見光誘導自由基Smiles重排反應（無需釋放SO2），從而合成了一系列烷基磺酸鹽衍生物，可進一步而轉化為具有價值的有機硫化合物。同時，該策略具有良好的官能團兼容性，并可用于一些具有雜芳基烷基砜骨架新藥的開發。
參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/66EgRbXX1phMnxK1gW46LQ
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